Revista Española de Cardiología Revista Española de Cardiología
Rev Esp Cardiol. 2003;56:230-5 - Vol. 56 Núm.03 DOI: 10.1157/13043948

Experiencia de 10 años en el tratamiento con epoprostenol en perfusión intravenosa continua en hipertensión pulmonar arterial grave

Marta Pombo Jiménez a, Pilar Escribano Subías b, Rocío Tello de Meneses b, Miguel Ángel Gómez-Sánchez b, Juan Delgado Jiménez b, Regina Dalmau González-Gallarza b, María Lázaro Salvador b, Isidro Hernández Rodríguez c, Juan Tascón Pérez b, Carlos Sáenz de la Calzada b

a Unidad de Cardiología. Hospital Costa del Sol. Marbella. Málaga. España.
b Servicio de Cardiología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. España.
c Servicio de Anestesia y Reanimación. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. España.

Palabras clave

Hipertensión pulmonar. Prostaglandinas. Insuficiencia cardíaca.

Resumen

Introducción. La hipertensión pulmonar (HTP) primaria y sus formas asociadas tienen un curso habitualmente progresivo y fatal, modificado en la última década por el tratamiento con prostaciclina. Objetivo. Analizar retrospectivamente la eficacia del tratamiento con epoprostenol (prostaciclina sintética) en perfusión intravenosa continua en HTP primaria y sus formas asociadas, comparándola con tratamiento convencional (anticoagulación, digoxina y diuréticos). Métodos. Entre 1990 y 2000, 31 pacientes con HTP arterial grave en clase funcional (CF) III/IV de la NYHA recibieron tratamiento con epoprostenol en perfusión intravenosa continua a través de catéter tipo Hickman y bomba de perfusión portátil. Se compara su supervivencia con un grupo de 16 pacientes tratados convencionalmente. Resultados. El tiempo de seguimiento en el grupo de prostaciclina fue de 33,25 meses y en el de tratamiento convencional 20 meses. La supervivencia a 1,3 y 5 años fue del 86, 50 y 38%, respectivamente, en los pacientes tratados con epoprostenol, del 40% al año y 3 años y del 8% a los 5 años en los pacientes tratados convencionalmente (p = 0,02). Se observó una mejora en la CF y en la distancia recorrida en el test de 6 min en los pacientes tratados con epoprostenol (p < 0,01). El sistema de infusión fue un problema grave y causó 3 muertes fundamentalmente por infección. Conclusión. El epoprostenol en perfusión intravenosa continua mejora la supervivencia y la capacidad funcional en los pacientes con HTP arterial, a pesar de las complicaciones graves relacionadas con el sistema de infusión.

Artículo

INTRODUCCIÓN

La hipertensión pulmonar (HTP) primaria es una enfermedad caracterizada por el aumento progresivo de la presión arterial y resistencia vascular pulmonares, que evoluciona finalmente a fracaso ventricular derecho, deterioro de clase funcional (CF) y muerte1. Se han utilizado diversos tratamientos: agentes vasodilatadores, anticoagulantes, oxigenoterapia y diuréticos, sin conseguir modificar significativamente el curso rápidamente progresivo y fatal de esta enfermedad (supervivencia media de 2,8 años desde el diagnóstico)2.

El epoprostenol (prostaciclina sintética [PGI2]) es un potente vasodilatador y antiagregante plaquetario, con propiedades antiproliferativas y citoprotectoras. El tratamiento crónico con epoprostenol mejora significativamente el perfil hemodinámico, la calidad de vida y la capacidad de esfuerzo en los pacientes con HTP primaria3-5. En un estudio controlado con placebo de 3 meses de duración, el tratamiento con epoprostenol demostró prolongar la supervivencia6. En la bibliografía publicada, el efecto beneficioso sobre la supervivencia en el tratamiento crónico a largo plazo se ha analizado comparando la supervivencia de los pacientes tratados con la serie histórica del registro americano de HTP primaria5,7.

La HTP asociada al síndrome de aceite tóxico (SAT) y a las colagenosis es similar anatomopatológicamente a la HTP primaria y, en ella, el tratamiento con epoprostenol también ha demostrado ser eficaz8.

El objetivo de este estudio retrospectivo es comunicar nuestra experiencia con epoprostenol en perfusión intravenosa continua en pacientes con HTP arterial severa y analizar el impacto en la supervivencia de los pacientes tratados con epoprostenol comparándola con nuestra serie histórica, que recibió tratamiento convencional.

MÉTODOS

Se incluyeron los pacientes con HTP severa de naturaleza primaria y formas asociadas remitidas a nuestra unidad desde septiembre de 1981 hasta enero de 2000 para valoración y tratamiento. El protocolo de evaluación se resume en la tabla 1. El diagnóstico de HTP se estableció a partir del cateterismo derecho, con presión arterial pulmonar (PAP) media mayor de 25 mmHg. Los pacientes fueron excluidos si presentaban hipoxemia secundaria a enfermedad pulmonar (definida como saturación arterial sistémica menor del 80%), enfermedad pulmonar restrictiva, definida a partir de una capacidad pulmonar total < 60% de la esperable, enfermedad tromboembólica, fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50%, presión capilar pulmonar > 15 mmHg y cardiopatía congénita como causa de su HTP. A partir de 1995 se introdujo en la valoración inicial la realización del test de 6 min y el test agudo vasodilatador con epoprostenol. Se definió al paciente que respondía a la terapia como aquel que presentaba un descenso de la PAP media mayor del 20% de la basal o más de 10 mmHg, sin disminución significativa del gasto cardíaco o de la presión arterial sistémica. Los pacientes respondedores recibieron tratamiento con antagonistas del calcio.

En el seguimiento se realizó evaluación periódica de los signos y síntomas derivados de la HTP, de la CF y, a partir de 1995, de la capacidad de ejercicio con test de 6 min.

El tratamiento con PGI2 se inició en nuestra unidad de HTP en agosto de 1990. A los pacientes que recibieron tratamiento con PGI2 previo a 1998 (fecha de aprobación en España de la indicación del epoprostenol para tratamiento de la HTP) se les informó debidamente, firmaron consentimiento y aceptaron el tratamiento bajo la formulación de uso compasivo. La terapia con epoprostenol se iniciaba con dosis de 2 ng/kg/min, incrementando la dosis de forma escalonada (1-2 ng/kg/min) hasta obtener una respuesta clínica óptima (mejora de la CF e incremento de los metros recorridos en el test de 6 min). Posteriormente se incrementaba la dosis del fármaco ante la presencia de deterioro clínico.

La administración de epoprostenol se realizó entre 1990 y 1992 mediante un reservorio marca Port-a-cath alojado en una bolsa subcutánea y conectado a un catéter introducido en vena subclavia y utilizando para la perfusión del fármaco una aguja que traspasaba la piel y el tapón del reservorio. A partir de 1993, la infusión crónica se realizó mediante un sistema de infusión que consistía en un catéter Hickman insertado en subclavia y tunelizado subcutáneamente a lo largo de la línea paraesternal, abocando su extremo proximal en piel a la altura del quinto espacio intercostal. Tanto la aguja como el catéter se conectaban a una bomba de infusión portátil.

Análisis estadístico

Se utiliza la prueba de χ² para la comparación de variables independientes categóricas, y se recurrirá a la prueba exacta de Fisher cuando proceda. Las variables cuantitativas continuas se expresan como media ± desviación estándar (DE), y se realizan comparaciones de medias por medio del test de la t de Student o por análisis de la varianza cuando proceda. La supervivencia con ambos grupos de tratamiento se calcula mediante tablas de vida y se procede a su estudio comparativo mediante el test de log-rank.

RESULTADOS

Se remitieron 58 pacientes con HTP desde septiembre de 1981 hasta enero de 2000: once se excluyeron al ser respondedores en el test agudo vasodilatador y ser tratados con antagonistas del calcio, dieciséis constituyen la serie histórica o grupo control, ya que se les trató antes de que estuviese disponible la PGI2, o bien rechazaron esta forma de tratamiento, y treinta y uno recibieron tratamiento con PGI2.

De los 31 pacientes tratados con PGI2 desde agosto de 1990 hasta enero de 2000, diecisiete eran formas primarias, ocho asociadas a SAT, cinco eran colagenosis (tres esclerodermias y dos enfermedades mixtas de tejido conectivo) y una era infección por el VIH. La serie histórica está constituida por 16 pacientes con HTP severa: diez asociadas a SAT, tres esclerodermias y tres formas primarias. Las características demográficas, clínicas y hemodinámicas basales de ambos grupos se describen en la tabla 2. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos de tratamiento en cuanto a las características basales, excepto una mayor incidencia de HTP asociada al SAT (p = 0,03) en el grupo tratado convencionalmente. En ambos grupos la HTP era severa y los pacientes presentaban una importante limitación funcional (clase III/IV de la NYHA), así como una alta incidencia de insuficiencia cardíaca.

El tiempo medio de seguimiento de los pacientes tratados con PGI2 fue de 33,25 meses (intervalo de confianza [IC] del 95%: 24,07-42,44). La dosis máxima alcanzada fue de 12,46 ± 6,9 ng/kg/min. Durante el seguimiento, 12 pacientes murieron (40%), siendo las causas de muerte: 2 sepsis fatales, un neumotórax iatrógeno, e insuficiencia cardíaca derecha (ICD) refractaria en 9 pacientes. Por otra parte, 3 enfermos dejaron el tratamiento durante el seguimiento. Cinco pacientes se sometieron a trasplante (1 unipulmonar, 1 bipulmonar y 3 cardiopulmonar), tras una media de 26,8 meses de tratamiento con PGI2. Once pacientes vivían al final del seguimiento bajo tratamiento activo. El tiempo medio de seguimiento de los pacientes con tratamiento convencional fue de 20 meses (IC del 95%: 6,14-34,47). La supervivencia de los pacientes tratados con PGI2 a 1, 3 y 5 años fue del 86, 50 y 38%, respectivamente, frente al 40% al año y 3 años, y 8% a los 5 años en los pacientes tratados convencionalmente. Las curvas de supervivencia en ambos grupos de tratamiento, obtenidas por el método actuarial, se reflejan en la figura 1. En el test de log-rank comparativo se observa una diferencia estadísticamente significativa entre las dos curvas (p = 0,02). La mediana de supervivencia en el grupo de PGI2 fue de 36,67 meses, en comparación con el grupo convencional, en el que fue de tan sólo 10,12 meses.

Fig. 1. Curvas de supervivencia en pacientes tratados con PGI2 y tratamiento convencional.

El efecto del tratamiento crónico con PGI2 en la capacidad funcional de los pacientes con HTP severa se evaluó mediante el análisis de la variación de la CF de la NYHA durante el seguimiento. En la figura 2 se describe la evolución de la CF. La mejora de la CF fue marcada y precoz, y resultó estadísticamente significativa al tercer mes, primer y tercer año de seguimiento respecto a la situación basal.

Fig. 2. Clase funcional en pacientes tratados con PGI2.

La capacidad de ejercicio fue evaluada mediante el test de 6 min caminando, que fue planteado en 22 de los 31 pacientes tratados con PGI2, y no fue posible su realización en cuatro de ellos por estar en CF IV (incapacidad total de ejercicio). Se produjo un aumento claro y estadísticamente significativo de los metros recorridos basalmente (233 ± 150) con respecto al tercer mes (443 ± 78; p = 0,000) y primer año de tratamiento (432 ± 174; p = 0,000). A partir de los 3 años la diferencia no es significativa, aunque todavía se aprecia una tendencia a una mayor distancia recorrida respecto al test basal (388 ± 156; p = 0,066).

En referencia a las complicaciones derivadas del sistema de infusión, se produjeron 2 sepsis fatales derivadas del catéter y una muerte por neumotórax iatrógeno durante el procedimiento de implantación del Hickman, además de 4 sepsis no fatales en 4 pacientes. Asimismo se registraron 5 infecciones locales de la puerta de entrada y 9 bacteriemias por catéter. En total se registraron 20 infecciones en 11 pacientes, con una media de 1,8 infecciones por paciente y una tasa de incidencia de 0,22 infecciones totales/paciente/año (0,05 infecciones/paciente/año para las infecciones locales y 0,06 para las bacteriemias). Además, se produjeron 9 desplazamientos de catéteres. En total se insertaron 58 catéteres permanentes (10 Port-a-cath y 48 Hickman) con una media de 1,8 catéteres/paciente.

Los pacientes respondedores a la infusión aguda de epoprostenol tratados con antagonistas del calcio (amlodipino) presentaron una mejora significativa de la CF (3 ± 0,7 a 2 ± 0,7; p = 0,003), así como de los metros caminados en el test de 6 min (324 ± 91 a 448 ± 92; p = 0,002) y de la presión sistólica pulmonar (92,6 ± 23 a 57,1 ± 28; p = 0,011)9.

DISCUSIÓN

El tratamiento con PGI2 en nuestros pacientes produjo una clara mejora de la capacidad de ejercicio y de la supervivencia, en relación con los pacientes tratados convencionalmente. La eficacia del tratamiento con PGI2 en los pacientes con HTP primaria es conocida3-5. En 1996 se realizó un estudio aleatorizado de 12 semanas de duración en 81 pacientes con HTP primaria. Los pacientes tratados con PGI2 mejoraron su capacidad de esfuerzo, perfil hemodinámico y supervivencia respecto a los que recibieron únicamente tratamiento convencional6. Para analizar el impacto del tratamiento crónico con PGI2, la mayoría de los autores comparan sus pacientes tratados con prostaciclina con un grupo control seleccionado del registro americano de HTP5,7, mientras que nosotros analizamos la diferencia de supervivencia entre los pacientes tratados con prostaciclina y nuestra serie histórica. La supervivencia de los pacientes con HTP grave con tratamiento crónico con PGI2 descrita en la bibliografía es similar a la de nuestra serie (86, 72 y 50% a 1, 2 y 3 años, respectivamente).

Nuestros pacientes presentan HTP arterial de diferente etiología: primaria, SAT, colagenosis e infección por VIH, y todas ellas presentan un curso clínico y características histopatológicas similares a la forma primaria. En nuestro país, la epidemia del SAT permitió presenciar el desarrollo de la vasculopatía pulmonar desde sus fases iniciales hasta sus estadios avanzados de HTP severa, indistinguibles de la forma primaria10. Actualmente estas formas de HTP severa se están tratando de forma eficaz con PGI2, y los resultados obtenidos son superponibles a los obtenidos en nuestra serie8,11-13.

Observamos una mejora significativa en la CF y en los metros recorridos en el test de 6 min en el grupo tratado con epoprostenol, que se aprecia ya a los 3 meses de tratamiento, manteniéndose durante el primer y segundo años, y comenzando a declinar a los 3 años de tratamiento. Nuestros resultados, en cuanto al incremento de la distancia recorrida tras la instauración del tratamiento con PGI2, son similares a los descritos en otros trabajos, como los de Rubin et al14, Barst et al6 y Wax et al15. Por otra parte, no existe consenso sobre el protocolo de evaluación de estos pacientes ni, concretamente, sobre el régimen óptimo de la terapia con epoprostenol. Robbins et al16 describen un intervalo de dosis máxima entre 0,5 y 270 ng/kg/min, tras requerir información a 19 centros sobre más de 500 pacientes, siendo variable el régimen de modificación de dosis. En nuestra serie la dosis media de PGI2 es menor a la utilizada en otros grupos (12,46 ng/kg/min), ya que fue el deterioro clínico el determinante del aumento de dosis y no una pauta preestablecida.

En nuestra serie no hemos obtenido datos concluyentes acerca de la variación de los parámetros ecocardiográficos durante el tratamiento con PGI2, porque el protocolo de evaluación ha ido variando con el tiempo, y éste es un estudio retrospectivo. No obstante, la tendencia actual es a la valoración del tamaño y función del ventrículo derecho, ya que se considera que el efecto beneficioso de la PGI2 es fundamentalmente sobre el remodelado ventricular derecho (por su efecto citoprotector y antiproliferativo) más que sobre las presiones pulmonares17.

La tasa de infecciones totales descrita en nuestra serie es discretamente menor a la comunicada en otras series18-20, sobre todo a expensas de las infecciones locales. La presencia de complicaciones derivadas del sistema de infusión ha justificado la búsqueda de otras formas de administración del fármaco (subcutánea, inhalada y oral), que se están investigando hoy día con resultados prometedores21-23.

En nuestra serie incluimos a los enfermos tratados con PGI2 (aquellos con HTP grave en CF III/IV en ausencia de respuesta al test agudo vasodilatador), excluyendo a los pacientes tratados con antagonistas del calcio (aquellos con respuesta al test agudo vasodilatador), por tratarse de un grupo con mejor pronóstico, en el que se ha demostrado a largo plazo una mejora clínica significativa y la reducción de la PAP y de la mortalidad24,25 (supervivencia del 95% a los 5 años). La opción terapéutica del trasplante se reservaba para aquellos pacientes en CF IV, a pesar de tratamiento médico óptimo que incluyera la PGI226.

Las limitaciones fundamentales de nuestro estudio son: a) el tamaño diferente y reducido de ambos grupos de tratamiento (menor el de t ratamiento convencional), aunque dada la baja prevalencia de esta enfermedad constituye una población representativa; b) el tiempo de seguimiento mayor en el grupo de PGI2 que en el de tratamiento convencional, aunque dicha diferencia no es estadísticamente significativa (p = 0,11), y c) el carácter es retrospectivo. El manejo terapéutico y la forma de evaluación se ha modificado durante el tiempo de seguimiento, sin permitir un análisis homogéneo de todos los pacientes.

CONCLUSIÓN

El epoprostenol en perfusión intravenosa continua mejora la supervivencia y la capacidad funcional en los pacientes con HTP primaria y sus formas asociadas, a pesar de las complicaciones graves relacionadas con el sistema de infusión.

AGRADECIMIENTO

Nuestro más sincero agradecimiento a Fernando Romero, DUE adscrito a la Unidad de Hipertensión Pulmonar del Hospital Universitario 12 de Octubre, sin cuya inestimable ayuda no hubiese sido posible este trabajo.

Ver Editorial


Correspondencia: Dra. M. Pombo Jiménez.
Unidad de Cardiología. Hospital Costa del Sol.
Carretera nacional 340, km 187. 29600 Marbella. Málaga. España.
Correo electrónico: mpomboj@nexo.es"> mpomboj@nexo.es

Bibliografía

1. Fuster V, Giuliani ER, Brandemburg RO, Weidman WH, Edwards WD. The natural history of idiopathic pulmonary hypertension. Am J Cardiol 1981;47:422.
2. Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre KM, et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Ann Intern Med 1991;115:343.
Medline
3. Jones DK, Higgenbottam TW, Wallwork J. Treatment of primary pulmonary hypertension with intravenous epoprostenol (prostacyclin). Br Heart J 1987;57:270-8.
Medline
4. Conte JV, Gaine SP, Orens JB, Harris T, Rubin LJ. The influence of continuous prostacyclin therapy for primary pumonary hypertension on the timing and outcome of transplantation. J Heart Lung Trasplant 1998;17:679-85.
5. Barst RJ, Rubin LJ, McGoon MD, Caldwell EJ, Long WA, Levy PS. Survival in primary pulmonary hypertension with long-term continuous intravenous prostacyclin. Ann Intern Med 1994;121: 409-15.
Medline
6. Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, McGoon MD, Rich S, Badesch DB, et al. A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1996;334:296-301.
Medline
Articulo
7. Shapiro SM, Oudiz RJ, Cao T, Romano MA, Beckmann XJ, Georgiou D, et al. Primary pulmonary hypertension: improved long-term effects and survival with continous intravenous epoprostenol infusion. J Am Coll Cardiol 1997;30:343-9.
Medline
Articulo
8. Humbert M, Sánchez O, Fartoukh M, Jagot JL, Sitbon O, Simmoneau G. Treatment of severe pulmonary hypertension secondary to connective tissue diseases with continuous iv epoprostenol (prostacyclin). Chest 1998;114:80S-2S.
Medline
9. Hernández P, Gómez-Sánchez MA, Lázaro M, Tello R, Escribano P, Hernández F, et al. Hipertensión Pulmonar Primaria: tratamiento a largo plazo con amlodipino [abstract]. Rev Esp Cardiol 2001;54 (Supl 2):118
10. Gómez-Sánchez MA, Sáenz de la Calzada C, Gómez Pajuelo C, Martínez Tello FJ, Mestre de Juan MJ, James TN. Clinical and pathologic manifestation of pulmonary vascular disease in the toxic oil syndrome. J Am Coll Cardiol 1991;18;1539-5.
Medline
11. Badesch D, Tapson V, McGoon M, Brundage B, Rubin L, Wigley F, et al. Continuous intravenous epoprostenol for pulmonary hypertension due to the scleroderma spectrum disease. Ann Intern Med 2000;132:425-34.
Medline
12. Aguilar R, Farber H. Epoprostenol (prostacyclin) therapy in HIV associated pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1846-50.
Medline
13. Martínez Torres MA, Pavón Jiménez R, Corzo Delgado J, Pastor Torres L. Hipertensión pulmonar asociada a infección por VIH: revisión de 4 casos. Rev Esp Cardiol 2002;55:673-7.
Medline
14. Rubin LJ, Mendoza J, Hood M, McGoon MD, Barst RJ, William W, et al. Treatment of primary pulmonary hypertension with continuous intravenous prostacyclin (epoprostenol). Ann Intern Med 1990;112:485-91.
Medline
15. Wax D, Garofano R, Barst RJ. Effects of long-term infusion of prostacyclin on exercise performance in patients with primary pulmonary hypertension. Chest 1999;116:914-20.
Medline
16. Robbins IM, Christman BW, Newman JH, Matlock R, Loyd JE. A survey of diagnostic practices and the use of epoprostenol in patients with primary pulmonary hypertension. Chest 1998;114:1269-75.
Medline
17. Hinderliter AL, Willis PW, Barst RJ, Rich S, Rubin LJ, Badesch DB, et al. Effects of long-term infusion of prostacyclin (epoprostenol) on echocardiographic measures of right ventricular structure and function in primary pulmonary hypertension. Circulation 1997;95:1479-86.
Medline
18. British Cardiac Society Guidelines and Medical Practice Committee. Recommendations on the management of pulmonary hypertension in clinical practice. Heart 2001;86(Suppl I):i1-i13.
Medline
19. McLaughlin VV, Genthner DE, Panella MM, Rich S. Reduction in pulmonary vascular resistance with long-term epoprostenol (prostacyclin) therapy in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1998;338:273-7.
Medline
Articulo
20. Higgenbottam T, Butt AY, McMahon A, Westerbeck R, Sharples L. Long term intravenous prostaglandin (epoprostenol or iloprost) for treatment of severe pulmonary hypertension. Heart 1998;80:151-5.
Medline
21. Hoeper MM, Schwarze M, Ehlerding S, Adler-Schuermeyer A, Spiekerkoetter E, Niedermeyer J, et al. Long term treatment of primary pulmonary hypertension with aerosolized iloprost, a prostacyclin analogue. N Engl J Med 2000;342:1866-70.
Medline
Articulo
22. Olschewski H, Ghofrani HA, Schmehl T, Winkler J, Wilkens H, Hoper M. Inhaled iloprost to treat severe pulmonary hypertension. An uncontrolled trial. German PPH study group. Ann Intern Med 2000;132:435-43.
Medline
23. Simonneau G, Barst R, Galie N, Naeije R, Rich S, Bourge RC, et al. Continuous subcutaneous infusion of treprostinil, a prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:800-4.
Medline
24. Rich S, Kauffmann E, Levy PS. The effect of high doses of calcium-channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992;327:76-81.
Medline
25. Rich S, Brundage BH. High-dose calcium channel-blocking therapy for primary pulmonary hypertension: evidence for long-term reduction in pulmonary arterial pressure and regression of right ventricular hypertrophy. Circulation 1987;76:135-41.
Medline
26. Sáenz de la Calzada C, Sánchez V, Velásquez MT, Tello R, Gómez-Sánchez MA, Delgado J, et al. Guías de práctica clínica de la Sociedad Española de Cardiología en tromboembolismo e hipertensión pulmonar. Rev Esp Cardiol 2001;54:194-210.
Medline

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